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CircFAT1通過促進STAT3活化促進腫瘤干細胞和免疫逃逸

更新時間:2021-07-30  |  點擊率:1010
腫瘤的干性和免疫逃逸密切相關,在腫瘤的發(fā)生和免疫治療的抵抗中起著至關重要的作用。然而,人們對協(xié)調這種聯(lián)系的潛在分子機制知之甚少。據(jù)報道,鱗狀細胞癌(SCC)中環(huán)狀RNA FAT1(CircFAT1)的升高通過促進STAT3的激活來統(tǒng)一和調節(jié)腫瘤干性與免疫逃避之間的正相關關系。CircFAT1基因敲除(KD)可減少體外SCC細胞的腫瘤球體形成和體內(nèi)腫瘤的生長。生物信息學分析顯示circfat1kd損傷腫瘤干細胞特征并激活腫瘤細胞固有免疫。機制上,circFAT1與細胞質中的STAT3結合,阻止了由SHP1介導的STAT3去磷酸化,并促進了STAT3的激活,從而抑制了stat1介導的轉錄。此外,circfat1kd通過促進CD8+細胞浸潤到腫瘤微環(huán)境中,顯著增強了PD1阻斷免疫治療。綜上所述,結果表明circFAT1是腫瘤干細胞和抗腫瘤免疫的重要調節(jié)因子。

頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)起源于口腔、口咽、喉和下咽,是一種高度侵襲性的腫瘤。頭頸部鱗狀細胞癌侵襲性很強,經(jīng)常轉移到富含免疫細胞的頸部淋巴結。頭頸部鱗狀細胞癌患者在接受手術、放療、化療等常規(guī)治療后,由于腫瘤復發(fā)、轉移、耐藥等原因,5年生存率仍相對較低。zhong所周知,頭頸部鱗狀細胞癌具有低腫瘤浸潤性淋巴細胞的免疫抑制腫瘤微環(huán)境。近年來,以PD1阻斷為基礎的免疫治療聯(lián)合化療已被證實為復發(fā)或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的一線治療方法。不幸的是,客觀應答率仍然較低,在20%到30%的范圍內(nèi),中位應答期相對較短,這表明HNSCC對PD1封suo具有抵抗力。

癌干性和免疫逃避已成為頭頸部鱗狀細胞癌發(fā)生、發(fā)展和轉移的重要特征。越來越多的證據(jù)表明,腫瘤干細胞(cancer stem cells, CSCs)與HNSCC的發(fā)生、生長、轉移、復發(fā)和耐藥有關。為了制定有效的靶向性策略,作者需要更好地理解控制CSC支持的分子和表觀遺傳機制。許多研究都集中在抑制調控通路上,這些調控通路對cscs的莖性和腫瘤遺傳潛能至關重要。有趣的是,癌變被發(fā)現(xiàn)與腫瘤細胞固有的免疫抑制特征密切相關。zhong所周知,免疫在監(jiān)視惡性細胞發(fā)生癌變、抑制腫瘤進展和轉移方面起著至關重要的作用。在腫瘤的發(fā)展和生長過程中,CSCs必須發(fā)展出內(nèi)在的機制來逃避免疫監(jiān)視。頭頸部鱗狀細胞癌經(jīng)常轉移到頸部淋巴結,但不轉移到其他器官,這些器官富含免疫細胞。由于分散的CSCs介導了轉移,CSCs應該在本質上抵抗免疫細胞的殺傷,然后在淋巴結中生長。然而,關于癌癥干性和免疫逃避是如何受到分子和表觀遺傳學調控的,我們知之甚少。

circRNA是一種新型的單鏈RNA,它與3 ’RNA和5 ’RNA共價連接形成一個閉合的連續(xù)環(huán)路。越來越多的證據(jù)表明,CircRNA可能調節(jié)多種生物過程,包括信號轉導、生長和發(fā)育。雖然大多數(shù)circRNA的生物學功能尚不清楚,但有一些研究表明,circRNA調節(jié)腫瘤的發(fā)展和轉移。在HNSCC中,一組CircRNA被發(fā)現(xiàn)明顯失調。然而,這些CircRNA在HNSCC發(fā)生和發(fā)展中的功能作用還沒有被探索。在此,作者分析了CircRNAs在HNSCC和配對的癌旁組織中的表達譜,發(fā)現(xiàn)CircFAT1在HNSCC中高表達。有趣的是,作者發(fā)現(xiàn)CircFAT1通過激活STAT3來控制腫瘤的干性和抗腫瘤免疫,為HNSCC中CSCs的免疫逃逸提供了重要的見解。

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來源:生物谷

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